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發(fā)布時(shí)間： 2012-07-17 點(diǎn)擊次數(shù)： 2802次LPTS（328個(gè)氨基酸）與端粒酶催化亞基直接結(jié)合，抑制端粒酶的活性，是目前發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)*的天然的端粒酶抑制劑。LPTS長片段（197個(gè)氨基酸）與跨膜蛋白TAT的融合蛋白（LPTS-TAT）對(duì)端粒酶（IC50≈0.5µM）和多種癌細(xì)胞（IC50≈100nM）具有很強(qiáng)的抑制作用。通過尾靜脈注射，該融合蛋白地劑量依賴性地抑制裸鼠腫瘤的生長（ED50≈5mg/Kg），且富集于腫瘤長達(dá)72小時(shí)。該融合蛋白急性毒性劑量幾乎為有效劑量的35倍，在有效劑量內(nèi)，該融合蛋白對(duì)小鼠的肝腎功能及造血功能沒有毒害。這些數(shù)據(jù)都證明了該融合蛋白的抑瘤作用、安全性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)。我們鑒定了LPTSzui短的功能性片段（39個(gè)氨基酸），相較于LPTS長片段和LPTS全長，其體外抑制端粒酶活性更強(qiáng)（IC50≈30 nM）。LPTS-TAT的生產(chǎn)工藝可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。端粒酶抑制劑具有很多優(yōu)勢。首先，90%的腫瘤組織高表達(dá)端粒酶，因此，端粒酶抑制劑可被用于各種類型腫瘤的治療。其次，某些正常組織（如正常的干細(xì)胞等）僅瞬時(shí)表達(dá)端粒酶，且正常的干細(xì)胞的端粒長度平均為10kb，癌細(xì)胞的端粒長度平均僅為3kb，因此，端粒酶抑制劑在治療劑量內(nèi)對(duì)正常細(xì)胞沒有毒性。zui后，研究表明腫瘤耐藥一定程度是由腫瘤干細(xì)胞引起的，而目前還沒有針對(duì)腫瘤干細(xì)胞的藥物。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證明，端粒酶抑制劑對(duì)腫瘤干細(xì)胞有很強(qiáng)的殺傷作用，因此端粒酶抑制劑可能是解決腫瘤耐藥這個(gè)世界難題的新策略。 盡管上有一些藥廠在開發(fā)端粒酶的抑制劑，但至今還沒有成功的例子。目前Geron 公司正在開發(fā)的端粒酶抑制劑寡核苷酸聚合物GRN163L 已經(jīng)在美國進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)，用于治療包括實(shí)體瘤和血液腫瘤的多種癌癥。相較于GRN163L，新端粒酶抑制劑LPTS-TAT擁有更強(qiáng)的端粒酶抑制活性和體內(nèi)體外抑制腫瘤的活性。
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